类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是以关节破坏为主要表现的自身免疫性疾病，大量研究证实在RA发病的前两年即可发生不可逆的关节损害。

 

　　近年来，研究发现瓜氨酸化蛋白是RA发病及致病的重要靶抗原之一，而其刺激机体产生的抗瓜氨酸化蛋白抗体(Anticitrullinated protein antibodies, ACPA)不仅对RA的诊断具有高度的敏感性和特异性，而且与RA中的严重程度及发展进程密切相关，在骨破坏、骨质疏松、诱发骨折等方面发挥着重要的作用。

 

　　ACPA是RA的重要血清学标志物，在2010年美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿联盟(EULAR)共同发布的类风湿关节炎分类标准中已经将ACPA作为RA诊断的计分条目之一。

 

　　ACPA是一系列抗体的总称，包括：抗核周因子(APF)、抗角蛋白抗体(AKA)，抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(AFA)、抗纤维蛋白原(ACF)、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体和抗突变型波形蛋白(MCV)等。尤其值得关注的是抗CCP抗体，它兼顾特异性及敏感性，在RA的早期诊断和病情评估中存在巨大价值，目前已在临床广泛使用。

 

　　随着对ACPA研究的不断深入，ACPA已经不再仅仅是RA的诊断指标，而且成为疾病严重度和发展的预测指标，特别是在骨代谢方面，被证实与RA患者的骨质破坏相关，并且是骨折的高危因素。

 

　　有研究提示，ACPA在RA发病前14年即可在患者体内存在，且ACPA(+)提示骨侵蚀性破坏的风险升高。河南省类风湿医院哪家好

 

　　一项在新诊断初治RA患者中进行的研究指出：ACPA可以增加RA患者的骨吸收。研究共匹配了4组受试者：正常对照组，血清阴性RA组，ACPA(+)RA组，RF(+)RA组，研究以血清I型胶原C端裂解产物(CTXI)、破骨细胞衍生酶-酒石酸盐抗性酸性磷酸酶5b(trap5b)和组织蛋白酶K(cathepsin K)浓度作为骨吸收的标志物。结果显示：与正常对照、血清阴性RA、RF(+)RA组相比，ACPA(+)RA组患者的CTXI浓度显著增高，且ACPA浓度越高CTXI表达越多，即骨吸收越严重。trap5b和cathepsin K的结果与CTXI相似[5]。进一步进行体外细胞研究发现，ACPA可以增加破骨细胞生成及活化并增加骨吸收。

 

　　ACPA可增强骨吸收，导致骨质疏松

 

　　来自细胞和人体的研究证实ACPA可增强骨吸收，这可能是ACPA导致骨质疏松的机制之一。而接下来的两项研究则直接评估了ACPA与骨质疏松的相关性。

 

　　一项纳入155名早期RA患者的研究提示：ACPA与RA患者骨质丢失相关。研究在诊断明确、未使用激素或DMARDs治疗、病程小于12个月的RA患者中进行，结果显示：25.5%的患者存在脊柱骨密度(Bone mineral density, BMD)降低，19.4%的患者存在髋部BMD降低。与ACPA阴性患者相比，ACPA阳性患者的脊柱骨密度Z值显著降低(P=0.003)，ACPA是BMD降低的独立预测因子，校正后对脊柱、髋部BMD降低预测的OR值(95%CI)分别为2.76(1.19–6.42)和2.10(0.88-5.02)(OR>1为意味着为危险因素)。根据ACPA浓度将患者分为ACPA阴性(100 IU/Ml )组后发现，ACPA高浓度组患者的髋部BMD降低更加严重[6]。研究提示，ACPA阳性与早期RA患者BMD降低显著相关，是预测RA患者骨质疏松的危险因素。

 

　　此外，另一项在578名早期RA患者中进行的类似研究也进一步证实了这个结论[7]。

 

　　ACPA是骨折发生的独立危险因素

 

　　严重的骨质疏松有造成自发性骨折(没有外力作用的前提下发生骨折)的风险。那么，ACPA阳性是否可以直接预测RA患者的骨折风险呢?近期的一些研究给出了答案。

 

　　一项在德国RA患者中进行的研究，共纳入276名受试者，分为RA+组(ACPA阳性)、RA-组(ACPA阴性)和HC组(健康对照)。测量骨破坏负荷和骨强度。结果显示：与HC组及RA-组相比，RA+组患者骨破坏负荷和骨强度均显著降低(P

 

　　这个研究揭示：无论在男性还是女性RA患者中，ACPA阳性是骨质疏松性骨折发生的独立危险因素，这种作用与ACPA对患者骨密度和骨微结构的改变有关。

 

　　与此同时，一项台湾研究使用了另一个骨折预测评估工具，在亚洲RA患者中也得到了相似的结论。

 

　　因此，对于ACPA阳性(+)的RA患者，积极控制病情，降低ACPA滴度可能是骨质保护、预防骨折的有效方法。

 

　　2011年，瑞典Daha教授在Nature Reviews Rheumatology发表的文章认为，基于不同ACPA状态，ACPA(+)和ACPA(-)RA可能是不同的RA亚型，会表现出不同的临床特点。根据类风湿关节最新的国际治疗指南(EULAR2019类风湿关节炎指南)，确诊患者如果第一阶段的治疗没有达标，就要根据患者的预后不良的因素来选择第二阶段的治疗。ACPA作为不良的预后因素之一，会影响这一阶段治疗方案的选择。

 

　　关于何种治疗方案最适宜ACPA阳性RA患者是近年来的热门话题。一些研究显示，ACPA 可能是预测某些bDMARD治疗效果的独立因素。

 

　　2016年AMPLE研究亚组分析显示，基线有较高血清 ACPA 水平时，阿巴西普+甲氨蝶呤与阿达木单抗+甲氨蝶呤相比，与更高的临床缓解相关。

 

　　为了进一步确定基线ACPA状态与阿巴西普疗效之间的关系，Alemao等进行一项meta分析，纳入了19个研究，结果显示:与ACPA阴性患者相比，ACPA阳性RA患者更有可能对阿巴西普的治疗产生反应;而ACPA状态与TNFi治疗反应之间没有相关性。

 

　　今年，EARLY AMPLE开放标签转换期的结果发布，这是一项IV期探索RA治疗生物标志物的研究，旨在评估阿巴西普或阿达木单抗在ACPA阳性的中度至重度RA患者中的疗效，该研究共纳入了80名患者。结果显示：治疗48周后，阿巴西普组无论是ACR20/50/70还是DAS28的缓解率，均优于阿达木单抗组;另外，起始使用阿达木单抗治疗的患者在转换为阿巴西普治疗后，疗效指标均得到改善。

 

　　结 语

 

　　ACPA不仅仅是RA诊断的有效指标，同时也与RA患者的骨代谢密切相关。在早期RA患者中，ACPA增加骨吸收标志物的表达，活化破骨细胞，增强骨吸收;多项研究证实ACPA是RA患者骨质疏松和骨折的独立风险因素。ACPA(+)和ACPA(-)RA可能是不同的RA亚型，权威指南已将ACPA(+)确定为RA发展的风险因素，并且推荐在确定治疗方案时考虑此因素。阿巴西普在早期、ACPA(+)患者中疗效突出，将为这类患者提供新的治疗选择并带来更多获益。